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兽药生产质量管理规范附录

2014-11-05

 

 

一、总 则

1、本附录为《兽药生产质量管理规范》对无菌兽药、非无菌兽药、原料药、兽用生物制品、预混剂、中药制剂等生产和质量管理特殊要求的补充规定。

2、兽药生产洁净室(区)的空气洁净度划分为四个级别:

洁净度级别

尘粒最大允许数/立方米
(静态)

微生物最大允许数
(静态)

换气次数

0.5μm

5μm

浮游菌/立方米

沉降菌/Ф900.5h

100

3500

0

5

0.5

附注2

10000

350000

2000

50

1.5

20/

100000

3500000

20000

150

3

15/

300000

10500000

60000

200

5

10/

注:(1)尘埃粒子数/立方米,要求对≥05μm和≥5μm的尘粒均测定,浮游菌/立方米和沉降菌/皿,可任测一种。

2100级洁净室(区)08米高的工作区的截面最低风速:垂直单向流025米/秒;水平单向流035米/秒。

3)洁净室的测定参照JGJ 71-90《洁净室施工及验收规范》执行。

3.洁净室(区)的管理需符合下列要求:

1)洁净室(区)内人员数量应严格控制,对进入洁净室(区)的临时外来人员应进行指导和监督。

2)洁净室(区)与非洁净室(区)之间必须设置缓冲设施,人、物流走向合理。

3100级洁净室(区)内不得设置地漏,操作人员不应裸手操作,手部应及时消毒。

4)传输设备不应在10000级的强毒、活毒生物洁净室(区)以及强致敏性洁净室(区)与低级别的洁净室(区)之间穿越,传输设备的洞口应保证气流从相对正压侧流向相对负压侧。

5100000级及其以上区域的洁净工作服应在洁净室(区)内洗涤、干燥、整理,必要时应按要求灭菌。

6)洁净室(区)内设备保温层表面应平整、光洁,不得有颗粒性物质脱落。

7)洁净室(区)鉴定或验收检测,要求两种粒径的尘埃粒子数以及浮游菌数或沉降菌中任一种结果均必须符合静态条件下的规定数值,此外还应定期监测动态条件下的洁净状况。

8)洁净室(区)的净化空气如可循环使用,应采取有效措施避免污染和交叉污染。

9)洁净室(区)的噪声不应高于60分贝(A),其中局部100级的房间宜不高于63分贝(A),局部百级区和全室100级的房间应不高于65分贝(A)。

10)洁净室的换气次数和工作区截面风速,一般应不超过其级别规定的换气次数和截面风速的130%,特殊情况下应按设计结果选用。

11)空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。

4、兽药生产过程的验证内容必须包括:

1)空气净化系统

2)工艺用水系统

3)工艺用气系统

4)生产工艺及其变更

5)设备清洗

6)主要原辅材料变更

无菌兽药生产过程的验证内容还应增加:

1)灭菌设备

2)药液滤过及灌封(分装)系统

5.水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准

6.印有与标签内容相同的兽药包装物,应按标签管理。

7、兽药零头包装只限两个批号为一个合箱,合箱外应标明全部批号,并建立合箱记录。

8.兽药放行前应由质量管理部门对有关记录进行审核,审核内容应包括:配料、称重过程中的复核情况;各生产工序检查记录;清场记录;中间产品质量检验结果;偏差处理;成品检验结果等。符合要求并有审核人员签字后方可放行。

二、无菌兽药

无菌兽药是指法定兽药标准中列有无菌检查项目的制剂。

1、无菌兽药生产环境的空气洁净度级别要求:

1)最终灭菌兽药

10000级背景下的局部100级:大容量静脉注射剂(≥50毫升)的灌封;

10000级:注射剂的稀配、滤过;

大容量非静脉注射剂和小容量注射剂的灌封;

直接接触兽药的包装材料最终处理后的暴露环境;

100000级:注射剂浓配或采用密闭系统的稀配;

直接接触兽药的包装材料的最后一次精洗。

2)非最终灭菌兽药

10000级背景下局部100级:灌装前不需除菌滤过的药液配制;

注射剂的灌封、分装和压塞;

直接接触兽药的包装材料最终处理后的暴露环境。

10000级:灌装前需除菌滤过的药液配制。

100000级:轧盖,直接接触兽药的包装材料精洗的最低要求。

3)其它无菌兽药

2、无菌灌装设备应定期用微生物学方法检查,并定期验证,结果纳入记录。

3.灭菌设备宜选用双扉式灭菌柜,并具有自动监测、记录装置功能,其他灭菌器内部工作状态应用仪表检测,其选型、安装、使用应与生产要求相适应,并定期验证。

4.与药液接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质,管路的安装应尽量减少连(焊)接。过滤器材不得吸附药液组份和释放异物。

禁止使用含有石棉的过滤器材。

5、直接接触兽药的包装材料不得回收使用。

6、批次划分原则:

1)大、小容量注射剂以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。

2)粉针剂以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。

3)冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。

7、直接接触兽药的包装材料最后一次精洗用水应符合注射用水质量标准。

8、应采取措施以避免物料、容器和设备最终清洗后的二次污染。

9、直接接触兽药的包装材料、设备和其它物品的清洗、平燥、灭菌到使用时间间隔应有规定。

10、药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。

11、物料、容器、设备或其它物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理。

12、成品的无菌检查必须按灭菌柜次取样检验。

13、原料、辅料应按品种、规格、批号分别存放,并按批取样检验。

三、非无菌兽药

非无菌兽药是指法定兽药标准中未列无菌检查项目的制剂。

1.非无菌兽药特定生产环境空气洁净度级别要求:

1 100000级:非最终灭菌口服液体兽药的暴露工序;

深部组织创伤外用兽药、眼用兽药的暴露工序;

除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。

2 300000级:最终灭菌口服液体兽药的暴露工序;

片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服固体兽药的暴露工序;

表皮外用兽药的暴露工序;

直肠用药的暴露工序。

2、非无菌兽药一般生产环境基本要求:

厂房内表面建筑需符合非洁净室(区)的标准,门窗应能密闭,并有除尘净化设施或除尘、排湿、排风、降温等设施,人员、物料进出及生产操作和各项卫生管理措施应参照洁净室(区)管理。

该环境适用于以下兽药制剂的生产:

1)预混剂;

2)粉剂;

3)散剂;

4)浸膏剂与流浸膏。

3、外用杀虫剂、消毒剂生产环境要求:

厂房建筑、设施需符合《规范》要求,远离其他兽药制剂生产线,并具有良好的通风条件和可避免环境污染的设施。

4、直接接触兽药的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其兽药生产环境相同。

5、产尘量大的洁净室(区)经捕尘处理仍不能避免交叉污染时,其空气净化系统不得利用回风。

6、空气洁净度级别相同的区域,产尘量大的操作室应保持相对负压。

7、生产激素类兽药制剂当不可避免与其他兽药交替使用同一设备和空气净化系统时,应采用有效的防护、清洁措施和必要的验证。

8、干燥设备进风口应有过滤装置,进风的洁净度应与兽药生产要求相同,出风口应有防止空气倒流的装置。

9、软膏剂、栓剂等配制和灌装的生产设备、管道应方便清洗和消毒。

10、批次划分原则:

1)固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。

2)液体制剂以灌装(封)前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。

11、生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应管理制度,设专人专柜保管。

12、兽药上直接印字所用油墨应符合食用标准要求。

13、生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉器具;使用筛网时应有防止因筛网断裂而造成污染的措施。

14、液体制剂的配制、滤过、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完成。

15、软膏剂、眼膏剂、栓剂生产中的中间产品应规定储存期和储存条件。

16、配料(外用杀虫剂、消毒剂除外)工艺用水及直接接触兽药的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水应符合纯化水质量标准。

17、外用杀虫剂、消毒剂工艺用水及直接接触兽药的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水应符合饮用水质量标准。

四、原料药

1.从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训。

2.易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的有关规定。

3.原料药精制、干燥、包装生产环境的空气洁净度级别要求:

1)法定兽药标准中列有无菌检查项目的原料药,其暴露环境应为10000级背景下局部100级;

2)其它原料药的生产暴露环境不低于300000级。

3)外用杀虫剂、消毒剂原料药生产需符合其制剂生产条件的要求。

4.中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时,其检验场所不应设置在该生产区域内。

5.原料药生产宜使用密闭设备;密闭的设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时,应有避免污染措施。

6.难以精确按批号分开的大批量、大容量原料、溶媒等物料入库时应编号;其收、发、存、用应制定相应的管理制度。

7.企业可根据工艺要求、物料的特性以及对供应商质量体系的审核情况,确定物料的质量控制项目。

8.物料因特殊原因需处理使用时,应有审批程序,经企业质量管理负责人批准后发放使用。

9.批次划分原则:

1)连续生产的原料药,在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。

2)间歇生产的原料药,可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准。且有可追踪的记录。

10.原料药的生产记录应具有可追踪性,其批生产记录至少从粗品的精制工序开始。连续生产的批生产记录,可为该批产品各工序生产操作和质量监控的记录。

11.不合格的中间产品,应明确标示并不得流入下道工序;因特殊原因需处理使用时,应按规定的书面程序处理并有记录。

12.更换品种时,必须对设备进行彻底的清洁。在同一设备连续生产同一品种时,如有影响产品质量的残留物,更换批次时,也应对设备进行彻底的清洁。

13.难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产和储存。

14.物料、中间产品和原料药在厂房内或厂房间的流转应有避免混淆和污染的措施。

15.无菌原料药精制工艺用水及直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水应符合注射用水质量标准,其它原料药精制工艺用水应符合纯化水质量标准。

16.应建立发酵用菌种保管、使用、储存、复壮、筛选等管理制度,并有记录。

17.对可以重复使用的包装容器,应根据书面程序清洗干净,并去除原有的标签。

18.原料药留样包装应与产品包装相同或使用模拟包装,保存在与产品标签说明相符的条件下,并按留样管理规定进行观察。

五、生物制品

1.从事生物制品制造的全体人员(包括清洁人员、维修人员)均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行卫生学、微生物学等专业和安全防护培训。

2.生产和质量管理负责人应具有兽医、药学等相关专业知识,并有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。

3.生物制品生产环境的空气洁净度级别要求:

110000级背景下的局部100级:细胞的制备、半成品制备中的接种、收获及灌装前不经除菌过滤制品的合并、配制、灌封、冻干、加塞、添加稳定剂、佐剂、灭活剂等;

2 10000级:半成品制备中的培养过程,包括细胞的培养、接种后鸡

胚的孵化、细菌培养及灌装前需经除菌过滤制品、配制、精制、添加稳定剂、佐剂、灭活剂、除菌过滤、超滤等;

体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装、抗原--抗体分装;

3 100000级:鸡胚的孵化、溶液或稳定剂的配制与灭菌、血清等的提取、

合并、非低温提取、分装前的巴氏消毒、轧盖及制品最终容器的精洗、消毒等;发酵培养密闭系统与环境(暴露部分需无菌操作);酶联免疫吸附试剂的包装、配液、分装、干燥;

4.各类制品生产过程中涉及高危致病因子的操作,其空气净化系统等设施还应符合特殊要求。

5.生产过程中使用某些特定活生物体阶段,要求设备专用,并在隔离或封闭系统内进行。

6.操作烈性传染病病原、人畜共患病病原、芽胞菌应在专门的厂房内的隔离或密闭系统内进行,其生产设备须专用,并有符合相应规定的防护措施和消毒灭菌、防散毒设施。对生产操作结束后的污染物品应在原位消毒、灭菌后,方可移出生产区。

7.如设备专用于生产孢子形成体,当加工处理一种制品时应集中生产。在某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制品时,在规定时间内只能生产一种制品。

8.生物制品的生产应避免厂房与设施对原材料、中间体和成品的潜在污染。

9.聚合酶链反应试剂 (PCR)的生产和检定必须在各自独立的环境进行,防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。

10.生产用菌毒种子批和细胞库,应在规定储存条件下,专库存放,并只允许指定的人员进入。

11.以动物血、血清或脏器、组织为原料生产的制品必须使用专用设备,并与其它生物制品的生产严格分开。

12.使用密闭系统生物发酵罐生产的制品可以在同一区域同时生产,如单克隆抗体和重组DNA产品等。

13.各种灭活疫苗(包括重组DNA产品)、类毒素及细胞提取物的半成品的生产可以交替使用同一生产区,在其灭活或消毒后可以交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施,但必须在一种制品生产、分装或冻干后进行有效的清洁和消毒,清洁消毒效果应定期验证。

14、用弱毒(菌)种生产各种活疫苗,可以交替使用同一生产区、同一灌装间或灌装、冻干设施,但必须在一种制品生产、分装或冻干完成后进行有效的清洁和消毒,清洁和消毒的效果应定期验证。

15.操作有致病作用的微生物应在专门的区域内进行,并保持相对负压。

16.有菌(毒)操作区与无菌(毒)操作区应有各自独立的空气净化系统。来自病原体操作区的空气不得再循环或仅在同一区内再循环,来自危险度为二类以上病原体的空气应通过除菌过滤器排放,对外来病原微生物操作区的空气排放应经高效过滤,滤器的性能应定期检查。

17.使用二类以上病原体强污染性材料进行制品生产时,对其排出污物应有有效的消毒设施。

18.用于加工处理活生物体的生产操作区和设备应便于清洁和去除污染,能耐受熏蒸消毒。

19.用于生物制品生产、检验的动物室应分别设置。检验动物应设置安全检验、免疫接种和强毒攻击动物室。动物饲养管理的要求,应符合实验动物管理规定。

20、生物制品生产、检验过程中产生的污水、废弃物、动物粪便、垫草、带毒尸体等应具有相应设施,进行无害化处理。

21.生产用注射用水应在制备后6小时内使用;制备后4小时内灭菌72小时内使用,或者在80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。

22.管道系统、阀门和通气过滤器应便于清洁和灭菌,封闭性容器(如发酵罐)应用蒸汽灭菌。

23.生产过程中污染病原体的物品和设备均要与未用过的灭菌物品和设备分开,并有明显标志。

24.生物制品生产用的主要原辅料(包括血液制品的原料血浆)必须符合质量标准,并由质量保证部门检验合格签证发放。

25.生物制品生产用物料须向合法和有质量保证的供方采购,应对供应商进行评估并与之签订较固定供需合同,以确保其物料的质量和稳定性。

26.动物源性的原材料使用时要详细记录,内容至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物的健康情况。用于疫苗生产、检验的动物应符合《兽用生物制品规程》规定的"生产、检验用动物暂行标准"

27.需建立生产用菌毒种的原始种子批、基础种子批和生产种子批系统。种子批系统应有菌毒种原始来源、菌毒种特征鉴定、传代谱系、菌毒种是否为单一纯微生物、生产和培育特征、最适保存条件等完整资料。

28.生产用细胞需建立原始细胞库、基础细胞库和生产细胞库系统,细胞库系统应包括:细胞原始来源(核型分析,致瘤性)、群体倍增数、传代谱系、细胞是否为单一纯化细胞系、制备方法、最适保存条件控制代次等。

29.从事人畜共患病生物制品生产、维修、检验和动物饲养的操作人员、管理人员,应接种相应疫苗并定期进行体检。

30.生产生物制品的洁净区和需要消毒的区域,应选择使用一种以上的消毒方式,定期轮换使用,并进行检测,以防止产生耐药菌株。

31.在生产日内,没有经过明确规定的去污染措施,生产人员不得由操作活微生物或动物的区域进入到操作其他制品或微生物的区域。与生产过程无关的人员不应进入生产控制区,必须进入时,要穿着无菌防护服。

32.从事生产操作的人员应与动物饲养人员分开。

33.生物制品应严格按照《兽用生物制品规程》或农业部批准的《试行规程》规定的工艺方法组织生产。

34.对生物制品原辅材料、半成品及成品应严格按照《兽用生物制品规程》或《兽用生物制品质量标准》的规定进行检验。

35.生物制品生产应按照《兽用生物制品规程》中的"制品组批与分装规定"进行分批和编写批号。

36.生物制品的国家标准品应由中国兽医药品监察所统一制备、标定和分发。生产企业可根据国家标准品制备其工作标准品。

37.生物制品生产企业设立的监察室应直属企业负责人领导,负责对物料、设备质量检验、销售及不良反应的监督与管理,并执行《生物制品企业监察室组织办法》的有关规定。

六、中药制剂

1.主管中兽药生产和质量管理的负责人应具有中药专业知识。

2.中药材、中药饮片验收人员应经相关知识的培训,具备鉴别药材真伪、优劣的技能。

3.用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等生产操作的厂房门窗应能密闭,必要时有良好的除湿、排风、除尘、降温等设施,人员、物料进出及生产操作应参照洁净室(区)管理。

其它中药制剂生产环境及空气洁净度级别要求同无菌兽药、非无菌兽药中的相关要求。

4.中药材储存条件应能保证其产品质量要求,原料库与净料库,毒性药材、贵细药材应分别设置专库或专柜。

5、中药材使用前须按规定进行拣选、整理、剪切、炮制、洗涤等加工。

6.净选药材的厂房内应设拣选工作台。工作台表面应平整、不易产生脱落物。

7.中药材炮制中的蒸、炒、炙、煅等厂房应与其生产规模相适应,并有良好的通风、除尘、除烟、降温等设施。

8.中药材、中药饮片的提取、浓缩等厂房应与其生产规模相适应,并有良好的排风及防止污染和交叉污染等设施。

9.中药材筛选、切制、粉碎等生产操作的厂房应安装捕吸尘等设施。

10.与兽药直接接触的工具、容器应表面整洁,易清洗消毒,不易产生脱落物。

11.购入的中药材、中药饮片应有详细记录,每件包装上应附有明显标记,标明品名、规格、数量、产地、来源、采收(加工)日期。毒性药材、易燃易爆等药材外包装上应有明显的规定标志。

12.批的划分原则:

1)固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。如采用分次混合,经验证,在规定限度内所生产一定数量的均质产品为一批。

2)液体制剂、浸膏剂与流浸膏以灌装(封)前经同一台混合设备最后一次混合的药液所生产的均质产品为一批。

13.生产中所需贵细、毒性药材、中药饮片,应按规定监控投料,并有记录。

14.中药制剂生产过程中应采取以下防止交叉污染和混淆的措施:

1)中药材不能直接接触地面。

2)含有毒性药材的兽药生产操作,应有防止交叉污染的特殊措施。

3)不同的药材不宜同时洗涤。

4)洗涤及切制后的药材和炮制品不得露天干燥。

15、中药材、中间产品、成品的灭菌方法应以不改变质量为原则。

16.中药材、中药饮片清洗、浸润、提取工艺用水的质量标准应不低于饮用水标准

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